由于 PROTAC 分子降解蛋白后能被循环利用，因其独特的催化活性在癌症治疗领域的应用前景广泛。然而 PROTAC 药物工艺开发和生产过程较传统小分子更加复杂。本案例将为您介绍合全药业 CRDMO 平台如何克服挑战，在 13 个月内将一个 PROTAC 分子从药物发现后期顺利推进至新药临床试验申请阶段。
本项目启动时，该分子正处于药物发现的后期阶段。API 研发团队即刻开展项目，5 个月完成多步合成以及相关工艺优化，生产出了多批实验室规模的 API，为毒理研究和制剂处方前研究的快速启动预留出时间窗口，并提供了充足的原料。而 API 分析团队则在此时以平行推进的模式持续为项目保驾护航。
经过制剂团队的处方前研究，难溶的 PROTAC 的透膜能力与生物利用度得到大幅提升。在制剂团队进行处方前研究的同时，API 研发团队并没有停下来，而是继续完成了 confirmation 批次 API 的研发与生产，为 non-GMP 制剂处方开发提供了原料。与此同时，1 公斤的 non-GMP API生产也近乎同时开始，进一步保障了制剂团队能快速衔接并进行 demo 批次制剂样品的生产。同样的，制剂相关的分析方法开发及验证工作也为项目保驾护航。随着处方开发的启动，平行推进 1 公斤 non-GMP 生产在 3 个月内完成。
API 研发团队在进一步优化工艺后，马不停蹄的开展了 GMP API 生产工作，在随后的四个月内完成了 10 公斤的生产，其中一小部分原料药作为制剂工程批的原料，用于确定该批的制剂工艺可用于新药临床试验申请。随即制剂团队便开始启动 GMP 注射剂的临床批次生产。相关放行工作完成后，项目团队最终在第 13 个月时赋能客户递交新药临床试验申请。
本项目中针对该 PROTAC 分子中间体的工艺需 25 步合成，其中更是包含一些毒性较强的中间体。一旦有毒性杂质残留，对于后续制剂开发的项目时间、成本等均是考验，因而合成工艺及相关优化工作十分关键。加之 PROTAC 分子的低溶解度、低渗透性、化学不稳定等问题，好的处方前与制剂研究也是该项目能顺利交付的基石。依托于合全药业原料药和制剂平台实力，研究人员通过持续的工艺优化避免了风险。通过全面的制剂工作为 PROTAC 分子进入细胞修筑通途。
最终该分子以注射剂的形式顺利向后推进，归功于原料药和制剂团队始终高效响应，秉承平行推进，无缝衔接的工作模式，仅用时 13 个月，比预期提早 4 个月，将这个处于后期药物发现阶段的分子快速流畅的推进至新药临床试验申请阶段。
