后期临床阶段的分析工作应该重点关注什么？
分析工作在创新药CMC中贯穿始终，后期临床阶段的分析工作所涵盖的内容细致、较为庞杂，对于一些需要加速申报上市的项目来说，需要全面关注质量规格设立、分析方法开发及验证、稳定性研究以及基因毒性杂质研究这几个方面的工作重点。
- 首先，质量规格设立部分工作方面需要关注：质量规格制定依据，质量规格的决策树分析，原料药历史批次分析结果，以及质量源于设计（QbD）杂质去除研究的结果。
- 再者，在分析方法开发方面则需要关注：根据确定的质量属性开发相应的分析方法，制定杂质控制策略，QbD研究，以及结构确认的工作。
- 当分析方法一旦建立，分析验证则需要关注：对API进行分析方法全验证、对RSM和中间体的分析方法验证、药典方法确认，以及对照品和杂质标化工作。
- 此外，对于稳定性研究方面需要关注：API的注册稳定性研究，RSM和中间体放置稳定性研究，以及物料在邮寄过程中的稳定性研究。
- 而在新药审评中越发重要、且被格外关注的基因毒性杂质研究需要关注：按照各国法规要求进行含有警示结构的化合物的甄别，根据QSAR和Ames研究判定杂质的毒性、设置质量控制策略，对基因毒性杂质的分析方法开发及验证，以及批次检测、并设置质量标准。
纸上得来终觉浅，好的分析工作如何具体展开，并加速新药上市？
合全药业高级主任、原料药业务后期项目工艺分析部负责人邓少胜先生以“NDA及PPQ阶段原料药分析方法开发的关注点”为主题，基于合全药业在后期临床阶段的丰富项目经验以及领先的技术能力，从上述四个角度阐述了这一阶段分析工作的关键点，并带来相关落地案例。点击观看本场直播回顾、一探究竟！
针对本期课程，我们将高频提问进行了总结整理
Q1: IND阶段的分析方法是否可以直接用于后期NDA阶段？
- 首先，IND阶段的分析方法中对杂质的研究是基于IND的申报要求及早期的工艺。NDA的要求及工艺与早期有些区别，对分析方法的要求也更高。因此分析方法需要进一步开发和验证。
- 同时，通常在早期临床阶段所进行的分析工作中，早期对异构体的要求不高，研究相对比较少。
- 再者，从方法耐用性角度来看，通常在IND阶段对RSM/API/中间体的耐用性考察无要求，而NDA阶段对耐受性要求较高，所以需要对分析方法耐用性进行进一步研究。
- 此外，ICH也指出分析方法有生命周期，早期API稳定性指示方法随着项目的推进，也会根据新的工艺及要求而进一步优化，从而解决在后续的分析方法验证/转移或测试中，有可能出现因法无法达到预期性能的问题。
Q2: 中美申报NDA时分析方法具体有什么区别？
Q3: 分析方法的QbD通常需要进行哪些方面的研究？
目前不同公司在处理分析方法的QbD时会有差异，为了在实际研究工作中尽可能提高效率，基于专业统计分析软件，部分相对更为复杂的分析开发（杂质较多、结构类似物和异构体多等）会使用DoE策略，对于分析开发过程复杂程度较低的则会使用OVAT策略，通常来说DoE策略会更为全面。采用正交的方式考察分析方法也存在，当然也有通过单因素的改变进行分析方法研究的策略。
不过对于分析方法的耐用性，不一定需要全面的QbD研究加以证明，只需针对一些关键参数进行研究，从而能证明分析方法的耐用性即可。
Q4: 杂质标化的要求是在什么实验条件下进行的？
根据工艺性能确认的要求，以及中检院会复核原料药分析方法的需求，一般API中的杂质需要在GMP实验条件下进行标化，起始物料和中间体方法验证及批次放行所需的杂质，可以采用研发条件下进行标化。结构确认为研发性质的工作，可以在研发实验室进行。
