PROTACs 制剂开发如何应对早期临床阶段的挑战？

靶向蛋白降解嵌合体（Proteolysis-Targeting Chimeras, PROTACs）利用人体自身的蛋白质降解机制来选择性地消除致病蛋白，为小分子药物治疗全新疾病开创了全新路径。回顾近些年 PROTACs 药物领域的研发情况：2018 年，可以视为 PROTACs 研发的”序章”，概念的提出和验证密集发生在此阶段；2019 年，出现了进入临床阶段的 PROTACs 分子，这一领域迎来发展的起点；2021年以来，全球 PROTACs 药物产业化步骤持续加快，更是有药物迈入临床 II 期。据报道，目前已有至少 25 种 PROTACs 在临床开发阶段，这让行业看了 PROTACs 成为药物的可能性。

然而，PROTACs 的开发之路仍然挑战重重，迈向临床这一关键节点，除了合成方面的挑战，制剂首要挑战便是使分子具有足够的生物利用度，从而避免因难以被吸收而导致早期临床的失败。通常，根据提升生物利用度和适应症开发的需求，PROTACs 制剂可以分别开发成口服和注射给药两种形式。

本文将聚焦 PROTACs 早期临床阶段制剂研究案例分享，以及原料药和制剂一体化平台对该类药物开发的赋能点，为您详解顺利将药物推向临床的加速策略。

无定形固体分散体提升 PROTACs 口服生物利用度

一方面来看，PROTACs 不同于传统小分子，不满足经典的类药五原则（Rule of Five），分子量高、可旋转化学键数量的增加、极性表面积的扩大等特性会导致其亲脂性增加，进而对其吸收、代谢稳定性和最终的口服生物利用度产生不利影响。另一方面看，口服这一形式在药物开发领域的仍具有实际优势。所以，口服给药，仍是 PROTACs 制剂开发的主要方向之一。主要涉及的制剂手段有：降低粒径（微粉化，纳米晶体）、溶液剂、脂质乳剂、无定形固体分散体等。

合全药业可开发性和制剂处方前研究平台已有丰富的经验，解决 PROTACs 化合物口服生物利用度难题。截至目前，该平台已成功支持 100+ PROTACs 候选化合物筛选及处方前研究，其中 20+ 分子已被顺利推进至不同临床阶段工艺研发与生产。

某项目中，有两个典型的候选化合物：BCS II 化合物 A（低溶解性、高渗透性）和 BCS IV 化合物 B（低溶解性、低渗透性），考虑到项目需要快速启动临床，需为化合物筛选出最佳制剂处方，项目团队随即开始平行筛选和优化工作。

通过处方前研究团队对化合物理化性质的表征、制剂策略的筛选、载药量优化、促渗剂或附加剂优化等工作，同步辅以临床前药代动力学团队所进行的动物体内研究，基于“体外制剂处方前研究+体内研究”同步进行的模式，4 周内成功将化合物 A 的生物利用度提升近 30 倍。化合物 B 不仅受低溶解度的限制，还有透膜性差等问题，通过 polymer 载体和促渗剂的筛选，也被处方前研究团队高效、高质量地攻克，其生物利用度实现 >15 倍的提升。目前两个化合物均已进入临床 I 期开发。

一体化注射剂开发：候选化合物浓度提升 50,000 倍，4 周高效控制可见异物

若通过口服的形式仍无法解决生物利用度问题，或是出于特定适应症的需求，则需要进一步开发为注射剂，通常采用的制剂策略有：溶液剂、脂质乳剂、纳米混悬剂、高端制剂（如脂质体、PLGA 微球、白蛋白纳米粒）等方式解决溶解性挑战，进而使注射剂达到目标剂量或药物浓度。

这一领域，合全药业也已积累不少经验，20+ 分子已被顺利推进至临床阶段。某候选化合物计划开发成注射剂，但溶解度和可见异物却制约了项目进展。首先，针对溶解度难题，处方前筛选团队基于高通量筛选技术，在有限的时间（1 周）和有限数量化合物的前提下，将候选化合物浓度提升了 50,000 倍，进而提升了候选药物的疗效。

此外，可见异物的存在则会直接影响注射剂的质量，一旦随注射液进入体内可随血液流动却无法被代谢时，可能会对人体造成难以发现和潜在的严重危害，所以需要在工艺研发中进行严格控制。本案例中，处方研究团队通过可见异物鉴定平台，溯源了颗粒产生的原因，并针对性地通过制剂策略抑制了颗粒的产生，最终将可见异物控制在药典所要求的限度标准内，整体用时 4 周。而后，处方前研究团队协同工艺研发、生产、分析团队，用时 6 个月完成了首批临床试验制剂样品的供应。

该注射剂项目所需的上游 API 均由合全药业原料药工艺研发生产团队提供。最终，项目团队在 10 个月内成功赋能客户递交了 IND 申报资料，赋能一期临床试验。

回溯制剂上游，PROTACs 原料药开发会遇何种挑战？

从合成的角度看，PROTACs 可以分成靶标蛋白 POI 弹头，连接子和 E3 泛素连接酶配体三部分，其分子量大，柔性高。通常会在路线设计和原料药工艺开发时遇到如下难题：路线选择复杂、涉及贵金属催化/手性合成、难以重结晶、涉及不稳定中间体/危险反应。

针对这些化学领域的挑战，合全药业结晶工艺开发平台、金属催化平台、酶催化平台、流动化学平台，则可以针对不同 PROTACs 原料药工艺研发难题提供定制化解决方案。截至 2024 年 12 月底数据统计，我们的原料药平台已成功赋能 100 多个临床前或临床 PROTACs 分子。

可以说，PROTACs 新型药物分子治疗实体，为小分子药物的研发提供了全新机遇。站在产业发展角度，原料药和制剂开发需同步发力，才能更好地帮助该领域创新药企加速临床开发、走向市场。

参考来源：

[1] Shenxin Zeng, Yingqiao Ye, et al.,Current advances and development strategies of orally bioavailable PROTACs, European Journal of Medicinal Chemistry,(2023),115793,ISSN 0223-5234,https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2023.115793.

[2] 《攻克“不可成药”，口服PROTAC疗法的进展与挑战》retrieved on Nov 23, 2023 https://mp.weixin.qq.com/s/-9tfJXa5JEWU-t7sHGQYNQ